近日，中国科学院上海营养与健康研究所鲁明研究组、复旦大学附属华山医院钦伦秀教授团队合作，在国际学术期刊《自然·代谢》在线发表题为“肿瘤相关巨噬细胞作为乙酸储存库，促进了肝细胞癌的转移”的研究论文。研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肝癌细胞之间“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的全新代谢喂养模式，为深入解析局部代谢微环境调控癌细胞表型转化的机理提供了新思路。
异常的代谢谱式是癌症的关键特征之一，也是驱动癌转移的重要因素。在细胞代谢网络中，乙酰辅酶A处于枢纽位置：它既是糖、脂类和氨基酸分解代谢的共同产物，也是脂肪酸合成与三羧酸循环的起点，更关键的是，它还可作为蛋白质乙酰化修饰的底物，参与调控基因表达等表观遗传过程。
研究团队前期工作揭示，在肝癌中，酰基辅酶A硫酯酶12（ACOT12）调控所引起的乙酰辅酶A累积，可通过表观遗传机制激活TWIST2的表达，从而增强肝癌细胞的迁移能力。而在多种癌症类型中，乙酰辅酶A的积累已被证实能够促进癌细胞的侵袭和转移。因此，乙酰辅酶A生成增加，被认为是转移性癌症的关键代谢特征，癌细胞会主动摄取大量乙酸作为合成前体从而维持乙酰辅酶A的水平。
为寻找肝癌微环境中乙酸的来源，研究团队首先对肝癌微环境中不同的原代免疫细胞和基质细胞进行筛选，并利用体内清除实验和体外诱导的TAMs进行分析验证，鉴定出TAMs可特异性促进肝癌细胞乙酸水平的提高。进一步的机制研究发现：TAMs中脂质过氧化-乙醛脱氢酶2（ALDH2）途径显著激活，是调控其乙酸生成和分泌的关键途径。
那么，TAMs来源的乙酸在肝癌转移中发挥怎样的作用？研究团队发现，在TAMs中抑制ALDH2、或脂质过氧化途径，均显著抑制了TAMs促肝癌细胞体外迁移的能力。进一步利用髓系特异性敲除Aldh2小鼠构建肝癌原位移植瘤模型进行研究显示，TAMs中敲除Aldh2，可显著减少原发灶肝癌细胞中的乙酸水平，并抑制肝癌肺转移。这些体内外的研究结果在人肝癌样本中也得到验证。
最后，研究人员通过一系列筛选和验证，鉴定出癌细胞来源的乳酸是TAMs脂质过氧化-ALDH2途径激活的诱导因子。乳酸可通过提高活性氧（ROS）水平和上调Nrf2的表达激活TAMs的脂质过氧化-ALDH2途径，从而形成肝癌细胞和TAMs之间“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的互作环路。
这一研究阐明了TAMs作为微环境乙酸供应源，通过增加肝癌细胞乙酰辅酶A（acetyl-CoA）合成促进肝癌转移的作用机制，发现了脂质过氧化途径可作为TAMs乙酸的主要来源，为靶向TAMs的脂质过氧化-ALDH2通路干预肝癌转移提供了理论依据，并为深入解析局部代谢微环境调控癌细胞表型转化的机理提供了新思路，为肝癌转移提供了潜在的微环境干预靶点。
中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生沈立、复旦大学附属华山医院王胜浩医师和硕士生高超为该论文的共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所鲁明研究员、华山医院钦伦秀教授和朱文伟副主任医师为论文的共同通讯作者。
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